Världens värsta huvudvärk

Den drabbar en miljard människor världen över. Trots det finns fortfarande en hel del oklarheter vad gäller såväl orsak som behandling av migrän.

Jag var 15 år och halvvägs igenom en vanlig middag hemma med familjen när det plötsligt högg till i mitt huvud. Det kändes som om någon slog mig över huvudet med ett brännbollsträ och smärtan fick mig att tappa gaffeln. Då kom ett andra slag. Och sedan ett tredje. Jag minns att jag bad min syster sluta gnälla så högljutt och att jag därefter sprang och la mig under täcket i sängen tills smärtan till slut gav med sig. Jag hade haft min första migränattack.

Tjugo år senare är mitt sätt att hantera migränattackerna snarlikt, förutom att det numera är min tvåårings gnäll som blir omöjligt att utstå. Migränmediciner fungerar inte för mig och den erfarenheten delar jag med många andra. För trots att migrän är en av de vanligaste neurologiska åkommorna, som drabbar runt en miljard människor världen över, så vet vi väldigt lite om vad som orsakar den. Det beror delvis på att migrän är väldigt komplext. Symtomen kan se väldigt olika ut hos olika personer, fler kvinnor än män är drabbade och forskningen om migrän har varit skral. Men en handfull forskare har de senaste decennierna gjort framsteg på migränområdet. Nu har de identifierat en mekanism i hjärnan som verkar kunna ligga bakom attackerna, och tack vare denna kunskap utvecklat behandlingar som inte bara minskar symtomen, utan som faktiskt verkar kunna hindra dem från att uppkomma.

För den som har turen att vara obekant med fenomenet, kan ett migränanfall te sig snudd på otroligt: en person kan må hur bra som helst i ena sekunden, för att i nästa vara oförmögen att både prata och se. Symtomen varierar, och kan vara i allt från några timmar upp till flera dagar.

– Vi kan prata generellt om migrän, men migrän tar sig en mängd olika uttryck. Även om många får extrem huvudvärk, så är migrän mer än det och kan innefatta flera andra symtom, säger Debbie Hay som är professor i farmakologi vid universitetet i Otago i Nya Zeeland.

– Att migrän bara är huvudvärk är ett lite nedvärderande sätt att beskriva det. För det rör sig inte bara om huvudvärk – det är en sjukdom i hjärnan, säger Parisa Gazerani, forskare i hälsovetenskap och farmakologi vid universitetet i Aalborg i Danmark.

Ett migränanfall kan börja med en föraningsfas, en så kallad prodromalfas, som kan innefatta en mängd symtom såsom humörsvängningar, stelhet i nacken och gäspningar. Mina egna prodromalsymtom är främst en vag molande känsla av att något hemskt ska hända.

Föraningsfasen följs oftast av själva migränattacken, som nästan alltid är kopplad till smärta. Smärtan kan göra att man blir svag och föregås ibland av så kallad aura. Aurasymtom innebär ofta att man upplever olika synfenomen, men kan även påverka talet och ge en förvrängd kroppsuppfattning. Dessa symtom kan vara allt ifrån milda till nästintill ohanterbara. Aura kan förekomma utan huvudvärk men just huvudvärken brukar ändå vara det mest besvärande symtomet i migränbilden och kan pågå i minuter, timmar – eller dagar.

Slutligen har vi ”migränbaksmällan”, postdromalfasen, som hos vissa kan göra att man känner sig sjuk i flera dagar efter ett anfall.

Den indirekta årliga kostnaden för migrän, på grund av arbetsfrånvaro och nedsatt arbetsförmåga, tros ligga runt 19,3 miljarder dollar bara i USA – och den siffran inkluderar inte de kostsamma behandlingarna.

Trots detta fick forskningen på området mindre än 0,05 procent av budgeten hos amerikanska hälsovårdsmyndigheten, NIH, år 2007. Anslag till forskning om andra kroniska åkommor, som astma och diabetes, fick i snitt 153,90 dollar per person med diagnosen. För migrän var motsvarande siffra bara 0,36 dollar. Människor med migränbesvär sviks också i den kliniska verkligheten: till att börja med får bara runt 40 procent en diagnos. I en enkätundersökning från The migraine trust charity, uppger en fjärdedel av dem med en migrändiagnos i Storbritannien att de hade haft migränattacker i över två år innan diagnosen ställts. De flesta som svarade på enkäten hade aldrig blivit remitterade till en huvudvärksspecialist och många kämpade med att få migränmediciner utskrivna. På en vetenskaplig konferens hörde jag en gång en smärtspecialist avfärda migrän som ”psykologiskt”.

– Jag tror inte att det var en slump. Neurologer som jag har pratat med på min avdelning kämpar konstant mot den missuppfattningen, säger Debbie Hay.

En del av dessa fördomar beror säkert på att smärta är en så subjektiv upplevelse och att migrän kan ge så olika symtom.

Migrän är inte bara huvudvärk – det är en sjukdom i hjärnan.

– Dessutom har migrän förlöjligats som något som bara drabbar hysteriska kvinnor. Vanligast är det i fyrtioårsåldern, då drabbas tre gånger fler kvinnor än män och det kommer ofta i samband med menstruation. Det är som upplagt för fördomar, säger hjärnforskaren Peter Goadsby vid King’s College i London.

Migrän resulterar inte i allvarlig påverkan på hjärnan, i motsats till vad som sker vid degenerativa sjukdomar såsom alzheimer och parkinson, eller vid en stroke. Dessa tillstånd påverkar även förväntad livslängd hos de drabbade – och får därför mer forskningspengar.

Detta är något som Lars Edvinsson vid Lunds universitet upplevt. Det var nästan omöjligt att få pengar till hans migränforskning på 1980- och 1990-talen. Han lyckades till slut få anslag för att studera stroke, som gjorde att han kunde fortsätta forska, medan migränforskningen blev lite av ett sidoprojekt. Men han höll ut och fortsatte forska vid sidan av, vilket till sist lönade sig. Förra året mottog han, tillsammans med tre andra migränforskare, däribland Peter Goadsby, det prestigefyllda Brain Prize – en utmärkelse på 10 miljoner danska kronor, som ges till banbrytande hjärnforskning.

En av de revolutionerande upptäckterna som ledde till priset var att såväl den neurala kontrollen av blodkärl som vidgningen av blodkärl spelar en stor roll vid migrän.

– Idén om att en övergående blodkärlsvidgning skulle kunna vara en orsak till migrän baserades på att människor som har migrän oftast har en fruktansvärd huvudvärk, säger Parisa Gazerani.

Den hypotesen stöddes av forskning som innebar att man injicerade försökspersoner med preparat som vidgade deras blodkärl, vilket ofta ledde till huvudvärk och kunde utlösa migränanfall.

Framgången med triptanläkemedel vid migrän gav ytterligare tyngd åt den hypotesen. Dessa läkemedel introducerades på 1990-talet och var de första som skapats för att behandla enbart migrän. De fungerar genom att de drar samman blodkärlen i hjärnan. Men utvidgningsteorin började ifrågasättas i takt med att hjärnforskare utvecklade bättre verktyg för att mäta blodflödet i hjärnan. Forskarna konstaterade att människor med migrän inte alls verkade ha utvidgade blodkärl, och även när det fanns utvidgning så fanns det studier som pekade på att det inte var det som utlöst huvudvärken.

Migrän förlöjligas som något som bara drabbar hysteriska kvinnor.

För 40 år sedan upptäcktes kalcitonin-genrelaterad peptid, förkortat CGRP (calcitonin gene-related peptide), som finns i vissa sensoriska nervceller och vid frisättning kan utvidga blodkärl. Ungefär samtidigt uppmärksammade Michael Moskowitz vid Harvard Medical School, ytterligare en av de fyra pristagarna av 2021 års Brain Prize, trigeminusnerven – en sensorisk förbindelse mellan hjärnan och blodkärlen i huvudet – som en potentiellt viktig faktor vid migränsmärta.

1988 slog sig Lars Edvinsson ihop med Peter Goadsby för att lära sig mer om vad CGRP har för funktion. I mitten av 1990-talet hade forskarna och deras kolleger upptäckt att CGRP frisattes från trigeminusnerven under en migränattack och visade därmed för första gången att en signalsubstans kunde trigga migrän.

Den fjärde vinnaren av Brain Prize 2021, Jes Olesen vid Köpenhamns universitet, var del av det forskarlag som bekräftade upptäckten genom att visa att CGRP som gavs till människor som ofta fick migrän, utlöste en attack. De visade även att frisättning av kroppseget CGRP kunde förhindras med hjälp av sumatriptan, det vanligaste triptanläkemedlet.

Forskarna hade äntligen upptäckt en bakomliggande mekanism till migrän och därmed väcktes hoppet om nya behandlingsvägar – något som var mycket välkommet eftersom triptanläkemedlen inte bara har positiva effekter. För det första kan inte alla människor ta dem, eftersom de både hämmar CGRP och drar ihop blodkärl, vilket gör de olämpliga att ge till exempelvis patienter som har haft en stroke. Dessutom finns en del biverkningar, däribland illamående, trötthet och ont i nacke, käke och bröst. Och de fungerar inte heller för alla: studier visar att triptanläkemedel kan minska smärtan inom två timmar hos 42–76 procent av de drabbade, men då fungerar de bara mot smärtan, inte auran.

Vi kan för första gången både förebygga och akut behandla migrän.

Med CGRP som nytt fokus för behandling av migrän har forskarna tagit fram nya typer av läkemedel. Dessa hämmar frisättningen av CGRP men drar inte ihop blodkärl på samma sätt som triptanläkemedlen, varför de kan tas av fler. Vissa av läkemedlen är så kallade monoklonala antikroppar, som injiceras med några månaders mellanrum för att förebygga migrän. Erenumab är ett av dessa läkemedel – och det har visat sig kunna halvera antalet dagar med migränbesvär hos frivilliga försökspersoner. Läkemedlet godkändes av amerikanska Food and drug administration (FDA) 2018 och blev då den första nya migränmedicinen sedan 1990-talet. Fler har tillkommit sedan dess, och ännu fler håller på att testas.

– Detta innebär att vi för första gången både kan förebygga och akut behandla migrän genom att angripa samma mekanism. Tidigare trodde man att det var två olika system, men detta visar att vi lyckats lokalisera en nyckelfunktion hos migrän, säger Debbie Hay.

Peter Goadsby och hans kolleger har också utvecklat nya läkemedel som hämmar CGRP:s effekt, men som inte behöver injiceras. Två av dessa har blivit godkända för att behandla akuta migränanfall, och mycket tyder på att ett av dem även kan användas för att förebygga attacker.

Upptäckten av CGRP:s roll och utvecklingen av nya läkemedel specifika för migrän har även inneburit att sjukdomstillståndet mer och mer kommit att betraktas som en faktisk neurologisk åkomma.

– Det spelar stor roll att man upptäckt mekanismer bakom hur migrän uppkommer och lyckats ta fram specifika läkemedel för ändamålet, säger Lars Edvinsson.

Men trots dessa framsteg är forskarna fortfarande en bit ifrån att förstå de exakta mekanismerna bakom vad som framkallar en migränattack – alltså vad det är som får trigeminusnerven att frisätta CGRP. Auran som många upplever vid migrän kan ge vissa ledtrådar. Hjärnavbildningsstudier har visat att vid pågående aura syns en våg av förändring i hjärnaktivitet som börjar vid nackloben. Hjärnaktiviteten kommer och går, och verkar ”slås av och på” i ett mönster som sprider sig över hjärnan.

– Detta skulle kunna förklara några av de vanligaste symtomen vid aura. Att man ser ljus som blixtrar tros komma sig av att aktiviteten “slås av och på” i synbarken, säger Peter Goadsby.

Det finns forskning som tyder på att den här vågen av aktivitet irriterar smärtneuron i de membran som omger hjärnan, eller att dessa triggar trigeminusnerven att frisätta CGRP.

Men Peter Goadsby tror att auran och smärtan är två fenomen helt skilda från varandra, men som båda börjar under prodromalfasen:

– Det är nog inte auran som orsakar smärtan, utan något annat som ger upphov till både smärta och aura, säger han.

Andra mysterier kring migrän kvarstår också. Ett av dem är att migrän drabbar så många fler kvinnor än män. Det blir visserligen mindre vanligt för kvinnor som nått klimakteriet. För vissa kvinnor försvinner migränanfallen också under graviditeten eller blir mer frekventa strax före klimakteriet. Detta tyder på att vissa hormoner kan vara inblandade.

– Vi har sett att neuron i trigeminusnerven har receptorer för östrogen och oxytocin. Så dessa hormoner kan påverka smärtupplevelsen vid migrän. Nivåerna av dessa hormoner förändras under menstruationscykeln och är mer stabila hos män, säger Lars Edvinsson.

Vid universitetet i Leiden i Nederländerna arbetar Gisela Terwindt och hennes forskarlag med att undersöka denna koppling genom att titta på nivåer av könshormon hos kvinnor med migrän, och vilka mönster som finns när dessa sammanfaller med migränattacker.
De ger också försökspersoner p-piller med syntetiskt östrogen för att se om dessa kan hjälpa vid migrän, en metod som det dock än så länge finns väldigt liten evidens för.

– Dessa preparat är inte heller helt utan biverkningar, så vi behöver tydliga bevis på att det fungerar i så fall, säger Gisela Terwindt.

En annan fråga som kvarstår är den om varför migränsymtomen är så olika. Min aura börjar oftast som ljusblixtar. En vän till mig ser ljus i sicksack-mönster under sina attacker och andra får synbortfall eller stickande känslor och domningar i huden.

– Det kan ha att göra med att definitionen av migrän är för bred och att det egentligen rör sig om olika sjukdomstillstånd som vi ännu inte lyckats diagnosticera. Det kan röra sig om att det är människans individuella kombinationer av gener som ger upphov till deras unika upplevelser, säger Debbie Hay.

Gisela Terwindt har ägnat en stor del av sin karriär åt att försöka förstå de genetiska faktorerna bakom migrän. Hon var del av det forskarlag som på 1990-talet identifierade den första genen som kunde kopplas till familial hemiplegic migraine, fhm, en undertyp av migrän som tros ha en stark genetisk komponent.

Det finns fler än 123 ställen på genomet som kan vara inblandade.

Sedan dess har Gisela Terwindt letat efter genetiska faktorer som kan förklara vanligare typer av migrän, för om en eller båda ens föräldrar lider av migrän är sannolikheten stor att man själv ska få det: mellan 50 och 75 procent.

– Vi publicerade nyligen en studie som visar att det finns fler än 123 ställen på genomet som kan vara inblandade vid migrän, så det är komplext, säger hon.

Som om detta inte vore nog, har man alltså fortfarande inte kunnat besvara de största frågorna: hur och varför migrän uppkommer från början. Människor som lider av migrän har ofta en lista på saker som verkar kunna trigga attacker och får ofta rådet att föra migrändagbok, så att de kan hålla koll på om förändringar i deras vardagliga rutiner, matvanor eller något annat verkar kunna föregå ett anfall.

Men hur skulle saker som stress, sömnbrist eller för mycket ostbågar kunna leda till en attack? Vissa forskare menar att människor med migrän har lägre trösklar för att svara på yttre stimuli, och att vissa stimuli då lättare får bägaren att rinna över och slå på aktivitet i hjärnans nätverk som leder till en attack.

Med tanke på att några av de vanligaste tidiga tecknen på en attack är gäspningar och trötthet, skulle det även kunna röra sig om någon form av förändring i hjärnans hypotalamus, som är kopplad till dessa aktiviteter. När det gäller andra påstådda triggers, såsom en viss typ av mat eller starkt ljus, skulle dessa kunna bero på att attacken egentligen redan har börjat.

– Om du tror att choklad ger dig huvudvärk, men suget egentligen kommer redan under prodromalfasen, så kommer det inte att göra någon skillnad att undvika chokladen, säger Peter Goadsby.

Givet den stora variationen i hur migrän yttrar sig, så är det inte alls säkert att det som fungerar för en person fungerar för en annan. Det finns studier där deltagarna fått en daglig dos av vitamin B2 och där några av dem, men inte alla, upplevde färre attacker. En man påstod i november förra året att han blivit fri från migrän genom att börja äta vegetarisk kost med mycket bladgrönsaker men det betyder inte att andra mår bra av att byta ut sina migränmediciner mot grönkål.

Du har inte migrän, du lever med migrän, och ibland har du ett anfall.

Det är också uppenbart att fler typer av behandlingar behövs. Det finns än så länge inget läkemedel mot migrän som fungerar för alla, och många av dem som blir bättre av läkemedel får ändå fortfarande anfall även om dessa är mindre allvarliga eller kommer mindre ofta.

– Det visar att vi fortfarande inte helt har förstått hur detta system fungerar, eller att där finns ytterligare faktorer att ta i beaktning, säger Debbie Hay.

Tills vi vet vilka dessa faktorer är, finns det saker som läkare och alla vi andra kan göra för att göra livet enklare för människor som får migrän. Ett första steg är att förbättra kunskapen om sjukdomen.

– Den utbildning och information som vårdpersonal får om migrän är mycket liten, säger Debbie Hay.

Hon är också stark förespråkare av att förändra sättet på vilket vi pratar om migrän, för att bättre likställa åkomman med andra neurologiska besvär.

– Du har inte migrän, du lever med migrän, och ibland har du ett migränanfall, säger hon.

Jag är själv en av de lyckligt lottade – mina migränanfall har minskat i både frekvens och styrka sedan jag fyllde 30, kanske på grund av förändrade hormonnivåer efter graviditet. Givet den genetiska komponenten, hoppas jag att det nya uppsvinget för migränforskningen håller i sig och att det i förlängningen innebär att min gnällande tvååring inte kommer att behöva gömma sig under täcket med migrän om ett decennium.

Jessica Hamzelou är vetenskapsjournalist. Hennes artikel har tidigare publicerats i New Scientist. Översättning: Karin Skagerberg.

Så funkar migrän

Migränanfall tros börja i det lilla men livsviktiga området i hjärnan som kallas hypotalamus. Detta för att många av de tidiga migränsymtomen, som gäspningar, trötthet och humörväxlingar, är funktioner som regleras där. Exakt hur hypotalamus är inblandat i migränanfall är dock inte helt klart, men en signal från hypotalamus verkar skapa en våg av hjärnaktivitet.

När man med magnetkamera undersöker hjärnan hos människor med pågående migränanfall, kan man se att denna våg av aktivitet börjar långt bak i hjärnan, i nackloben. Här finns synbarken, och det faktum att aktiviteten börjar där förklarar varför så många upplever synbortfall eller andra synsymtom som del av den aura som ofta föregår migrän.

Vågen av aktivitet verkar sprida sig bakifrån och framåt, men mönstret av aktivitet varierar, vilket skulle kunna förklara floran av aurasymtom.

Orsaken till migränsmärta vet man fortfarande mycket lite om. Men forskningsresultat tyder dock på att trigeminusnerven och därmed sammankopplade blodkärl är inblandade.

Text:

Toppbild: Jens Magnusson