Vad är dopamin?

Det ser ut som ett flygfoto nattetid: små lysande prickar och strimmor utspridda i ett mörkt landskap. Men det som lyser är inte samhällen och vägar, utan signalsubstansen dopamin och dess vägnät i hjärnan. Bilden är från 1963, tagen med fluorescens-mikroskop i en råtthjärna, och representerar ett stort kliv framåt i forskningen om dopamin. Att substansen fanns i hjärnan var känt, men nu kunde man för första gången se den på bild – både var i hjärnan den producerades och hur den sedan spreds i olika nätverk.

Forskarnas bild av dopamin har förändrats i omgångar. Molekylen har varit känd länge och kunde framställas syntetiskt redan för mer än ett sekel sedan. Länge trodde man att den i biologin bara var ett ointressant mellanled vid bildandet av mer spännande ämnen – noradrenalin och adrenalin. Detta ändrade den svenska farmakologen Arvid Carlsson på i slutet av 1950-talet, när han visade att dopamin är en av hjärnans
budbärarmolekyler – en upptäckt som belönades med ett Nobelpris år 2000. Efter Arvid Carlssons upptäckt knöts dopamin snabbt till både motorik och hjärnans belöningssystem, och man förstod att fel i dopaminsystemet var kopplade till dels Parkinsons sjukdom, dels psykiska diagnoser som schizofreni.

Med tiden har dopaminets koppling till belöningssystemet också gjort avtryck i det allmänna medvetandet, utanför forskningen. Dopamin har beskrivits som belönings-molekylen, kopplad till lust och tillfredsställelse, mänskligt välbehag i så konkret form som möjligt: C₈H₁₁NO₂.

Men samtidigt som denna bild av belöningsmolekylen fått spridning har forskningen om dopamin fortsatt, och med tiden lett till en lite annorlunda bild. Vårt dopaminsystem är inte så entydigt som det framstod för ett par decennier sedan, utan komplext och heterogent, ibland rent av motsägelsefullt. Och fastän dopamin är nyckelspelaren i belöningssystemet så pekar mycket på att själva belöningen, tillfredsställelsen, främst är kopplad till andra ämnen i hjärnan. Dopamin är snarare den andra sidan av myntet: förväntningarna, drivet, begäret.

Hjärnans belönings- och bestraffningssystem är dess morot och piska för att styra oss. Belöningssystemet ska få oss att göra sådant som ökar våra chanser att överleva och föra våra gener vidare. Bestraffningssystemet ska på motsvarande sätt få oss att undvika det som kan hota vår överlevnad.

Exempel som brukar nämnas omedelbart när belöningssystemet ska förklaras är att det får oss att äta, dricka och ha sex. Det är sant, men systemet är inte bara knutet till våra mest grundläggande drifter, utan ständigt aktivt och i högsta grad involverat i den moderna människans komplexa beteenden. När vi fattar beslut utan att behöva tänka efter, när vi ”går på magkänsla”, då leds vi i stor utsträckning av våra belönings- och bestraffningssystem.

Kjell Fuxe, professor vid Karolinska institutet, har varit med och utvecklat kunskapen om dopamin sedan 1963, då han påbörjade arbetet med sin doktorsavhandling. Den blev klar 1965 och innehöll bland annat upptäckten av dopaminproducerande celler i råtthjärnan. Bilderna där nervbanor lyser i mörkret som städer och vägar på ett flygfoto tog han som doktorand, med en ny svensk teknik som skulle komma att revolutionera kunskapsutvecklingen på området. Metoden var genial och i teorin enkel: Genom att behandla frystorkad hjärnvävnad med gasen formaldehyd kunde man göra dopamin fluorescerande, så att det lyste upp i UV-ljus.

I praktiken var det mycket svårare. Kjell Fuxe både ler och suckar när han minns tillbaka.

– Falck–Hillarp-metoden, som den heter, var fantastisk, eftersom den gav oss så mycket ny kunskap om hjärnans strukturer. Men den var också svår och oberäknelig – vi lyckades aldrig standardisera den helt. Ofta blev resultaten oanvändbara, och när det började komma andra tekniker på 1970-talet så var det en lättnad att använda dem i stället. Men samtidigt: Det var under decenniet med Falck–Hillarp-metoden som de viktiga pionjärupptäckterna gjordes.

Hillarp – det var Fuxes karismatiske professor och handledare Nils-Åke Hillarp – som Karolinska institutet rekryterade från Lund 1962. En okonventionell man, nydanande både i sin forskning och sin inställning till akademins hierarkier – och bror till den modernistiska poeten Rut Hillarp. Han dog 1965, bara 48 år gammal, och hans eftermäle har en närmast mytisk lyster.

– Alla andra professorer var här uppe, säger Kjell Fuxe och måttar med handen högt upp i luften. De var Gud. Hillarp var helt ointresserad av att ha den distansen till sina lärjungar. Det var faktiskt rätt unikt då, och ett skäl till att hans grupp växte så snabbt och att det hände så mycket runt honom. Jag var först i skaran och satte upp Falck–Hillarp-metoden i Stockholm tillsammans med andra studenter. Jag hade egentligen redan börjat studera något annat, men jag bytte snabbt till centrala nervsystemet när Hillarp kom till institutionen.

En av de tidiga viktiga upptäckterna med Falck–Hillarp-metoden var upptäckten av de meso-limbiska dopamin-producerande cellerna, vilka är kärnan i belöningssystemet. Att detta system finns och är knutet till den så kallade accumbenskärnan i hjärnan hade två forskare i Kanada, James Olds och Peter Milner, upptäckt i försök på råttor i mitten av 1950-talet. Men de hade använt elektricitet i sina försök. Fuxe och hans kolleger kunde visa att hjärnans egen signalering i accumbens till en väsentlig del involverade dopamin.

Sedan dess har Fuxes forskning under fem decennier fortsatt att bidra till kunskapen om dopamin och dess olika receptorer, som har stor betydelse för integration av hjärnans signaler. Störningar av denna integration kan leda till mentala och neurologiska sjukdomar, och hans forskning har bland annat öppnat nya möjligheter för att behandla kokainberoende.

– Nu samarbetar vi med professor Paul Manger i Sydafrika och studerar en rad små gnagare och även stora afrikanska djur: noshörning, giraff, zebra, berättar han. Det är fascinerande! Det dominerande intrycket är att arkitekturen i olika arters system för signalsubstanserna dopamin, noradrenalin och serotonin är väldigt lika. Att strukturen bevarats under evolutionen är ett tecken på att dessa system i hjärnstammen fungerar bra.

Han fyller 79 år, men frågan om varför han fortsätter att arbeta behöver inte ställas – det framgår ändå, i engagemanget och entusiasmen: Att forska frisätter dopamin i Kjell Fuxes hjärna!

– Nu tycker jag att jag börjar förstå lite av hur hjärnan fungerar, ler han. Hur den klarar sådant som att skapa dynamik och stabilitet samtidigt, vilket möjliggör inlärning och minne.

En viktig pusselbit i förståelsen av belöningssystemet är Wolfram Schultz och hans kollegers experiment med apor på 1990-talet. Forskarna gav aporna oväntad belöning – en slurk fruktjuice – och såg att det orsakade dopaminfrisättning i djurens belöningssystem. Sedan tränade de aporna att associera en ljud- eller ljussignal med juicen. När aporna lärt sig att signalen förebådade belöning drog deras dopaminfrisättning igång redan vid denna signal – och inte av juicen. Det blev tydligt att dopaminet, trots sin nära koppling till belöning, inte främst har med själva belöningskänslan att göra. Dopaminfrisättningen verkar snarare vara knuten till den positiva överraskningen i kombination med lärande: Hjärnan ska skapa ett positivt minne av händelsen och vilja uppleva den igen. Aporna tyckte förmodligen att förväntad juice var ungefär lika god som oväntad – men den innebar inget lärande och därför fyrade dopaminsystemet inte av.

David Engblom vid Linköpings universitet forskar om hjärnans belönings- och bestraffningssystem. Numera vet man att dopamin inte bara är centralt i det förra, utan även har betydelse i det senare, berättar han.

– När man tittar närmare på hjärnans bestraffning består
den ofta i en hämning av belöningssystemet, säger han. Vi har bland annat undersökt sjukdomskänsla – varför man mår dåligt när man till exempel har influensa – och det beror åtminstone delvis på att hjärnan reagerar på inflammationen med att sänka aktiviteten i belöningssystemet.

Även i hjärnans andra mekanismer för bestraffning, som inte verkar via belöningssystemet, förekommer ibland dopamin, lägger David Engblom till.

– I dag vet vi att det finns dopaminproducerande celler som signalerar bestraffning snarare än belöning. De sitter på i stort sett samma plats som belöningssystemets dopamin-producerande celler men skickar sina utskott åt andra håll. Dopaminsystemet är inte så enkelt som man trott tidigare.

I dag kopplas dopamin till en rad funktioner som belöning, bestraffning, lärande, minne, beslutsfattande, motivation och motorik. En mångsidig molekyl, men inte på något konstigt sätt, förklarar David Engblom.

– Det beror på vad man jämför med. Vissa peptidsystem är mer specialiserade, men det finns också substanser som är ännu mer generella. Man skulle aldrig komma på tanken att tala om att glutamat styr vissa specifika funktioner, för det används till så väldigt mycket i hjärnan.

Dopamin är kopplat till många sjukdomar i vår hjärna. Till parkinson förstås, som beror på att just dopaminproducerande celler dör. Men också till schizofreni.

– Arvid Carlsson brukar säga att det inte finns en sjukdom som inte dopamin är inblandad i, säger Simon Cervenka, psykiater och docent vid Karolinska institutet. Dopamin är kopplat till så basala delar av hjärnans funktion att det är inbegripet i de flesta psykiska problem. Men det betyder inte att dopaminsystemet är grundorsaken till sjukdomen – eller att det är ett lämpligt mål för behandling.

Behandlingar vid schizofreni riktar sig dock mot just dopaminsystemet. Deras gemensamma nämnare är att de blockerar en viss dopaminreceptor, D2.

– D2-blockering har varit grundprincipen sedan 1950-talet, även om läkemedlen har byggts på och utvecklats på olika sätt, säger Simon Cervenka. I dag kombinerar de flera mekanismer, och blockeringen kan till exempel göras på ett lite bättre sätt, så att D2-receptorn inte stängs av helt. Det har minskat biverkningarna.

Det är ingen tvekan om att dagens antipsykotiska läkemedel gör stor nytta, slår han fast. Ändå är behovet av nya, bättre läkemedel stort.

– En majoritet av dem som tar medicinen som ordinerat blir hjälpta, säger Simon Cervenka. Men bara en mindre del uppnår det vi kallar en hög funktionsnivå – att de kan ha ett arbete och ett socialt liv som nästan inte påverkas av sjukdomen. De flesta hamnar någonstans i mitten av skalan – de blir hjälpta, men inte symtomfria. Och för en del patienter hjälper inte dagens läkemedel alls. Det pågår mycket forskning om nya behandlingar nu, bland annat studier som kombinerar antipsykotiska och antiinflammatoriska läkemedel. De utgår från en intressant hypotes om att inflammation kan vara en orsak till sjukdomen.

Han förklarar att det sällan är meningsfullt att tala om för höga eller för låga dopaminnivåer vid psykisk sjukdom. Det kan vara båda samtidigt. Vid just schizofreni verkar det som att för hög dopaminfrisättning inne i basala ganglierna leder till för låg frisättning ute i hjärnbarken, cortex.

– Nu tittar vi på stationen mellan dem, talamus, som är viktig för filtreringen av information i hjärnan. Den filtreringen är avgörande för vår bild av verkligheten, och hos schizofrena fungerar den ofta fel – oväsentliga sinnesintryck kodas som mycket viktiga i hjärnan, vilket leder till vanföreställningar. Vi tror att låg täthet av dopaminreceptorer i talamus har betydelse för detta.

I tidigare studier har Cervenka och hans kolleger sett att låg täthet av dopaminreceptorer i talamus också verkar vara kopplat till den kreativa förmågan att tänka divergent – att kunna associera i oväntade riktningar och hitta alternativa lösningar på problem. Här skulle det alltså kunna finnas en gemensam nämnare för kreativitet och psykisk sjukdom.

– Stora registerstudier har visat på statistiska samband mellan psykisk sjukdom och kreativitet, och det vore väldigt spännande om vi hittat en faktor bakom det sambandet. Jag är optimist och tror att vi vet mer innan året är slut.

Simon Cervenka har noterat att dopamin i det allmänna medvetandet tilldelats en roll som inte riktigt stämmer med aktuell forskning. Hans inställning är pragmatisk – det är bra om folk har lite förståelse för belöningssystemets funktion, mindre viktigt om detaljerna om molekylernas rollfördelning blir helt rätt.

– Den subjektiva belöningen, njutningen, står nog främst kroppens opioider för. Belöning och njutning är ju rätt passiva tillstånd – är du fullkomligt lycklig känner du inte behov av att göra något. Dopamin ska tvärtom driva oss till handling, den är en överlevnadsmolekyl.

Belöning och missbruk

Belöningssystemet har en stor kraft, och när det låser sitt sikte på fel mål kan det vålla enorma problem.

– Den gemensamma nämnaren för alla substanser som människor kan bli beroende av är att de triggar dopaminsignaleringen i belöningssystemet, säger Mia Ericson, docent vid Göteborgs universitet. Resultatet blir att hjärnan uppfattar att detta var något viktigt och försöker få oss att upprepa beteendet.

Olika substanser frisätter dopamin på olika sätt. Svårast att förstå sig på är faktiskt alkohol, berättar Mia Ericson.

– Anledningen är att alkohol är en så liten molekyl, både vattenlöslig och fettlöslig, som tar sig in och påverkar på många olika sätt. Då är det inte självklart vilken effekt som är viktigast för frisättningen av dopamin.

Långt ifrån alla människor får problem med beroende. Vissa blir ohjälpligt fast medan andra inte känner av något sug ens efter en lång tids bruk.

– Vi vet att individer som har lite lägre dopaminsignalering är mer känsliga för att hamna i överkonsumtion av alkohol och droger. Vi vet också att systemen i hjärnan förändras vid missbruk, och nu försöker vi lära oss mer om hur.

Förändringarna i hjärnan kan också uppstå utan farmakologiskt aktiva substanser.

– Likartade förändringar i hjärnan kan orsakas av beteenden förknippade med belöning, som spelberoende.